釐清肺臟上皮Notch 訊息對肺泡發育的影響 小兒科曹伯年副教授研究榮登《PNAS》期刊

臺大醫院小兒科副教授，兼本校發育生物學暨再生醫學研究中心執行長的曹伯年醫師發現肺臟上皮細胞的Notch訊息會影響肺泡發育與呼吸道周邊平滑肌的生長，這個現象和人類的慢性肺疾病很類似，此研究成果將刊登在最新一期的美國國家科學院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS)

肺臟疾病相當普遍，包括早產兒的肺部發育不良(BPD)、成人的慢性肺部阻塞疾病(COPD)到肺癌，很多是和肺部發育或修復過程出問題所導致。因此了解肺臟的發育過程將為這些肺部疾病的治療奠下基礎。我們利用組織特異性的Shh-Cre老鼠，成功的製造出一隻只在肺臟上皮細胞剔除所有Notch訊息的基因剔除鼠，用來研究上皮Notch訊息在活體上對肺臟的功能及重要性。我們發現這些肺臟上皮細胞缺乏Notch訊息的基因剃除鼠出生後會有生長遲緩的情形，同時出生後兩週內死亡率高達80%。存活的Pofut1cnull基因剃除成鼠其呼吸上皮會開始出現鱗狀上皮化(squamous metaplasia)及局部纖毛細胞過度增生的情況。除此之外，3天大的Pofut1cnull基因剃除鼠，當肺泡要開始發育時，我們發現它肺泡的肌肉纖維母細胞 (myofibroblast)的分化很差，無法正常的分泌彈性纖維，導致在成鼠階段其肺臟出現典型的肺氣腫表現型，而且肺功能測試結果也和臨床病人相同，這種肺臟表現型和成人的慢性阻塞性肺疾病以及早產兒的慢性肺疾病很像。接著，我們和日本RIKEN 研究院Morimoto Mitsuru博士以及之前在美國進修時現任哥倫比亞大學的Wellington Cardoso的指導教授合作，一起探討其它表現型與可能的機轉。首先，我們發現在Notch的4個接受器中，Notch2接受器才是主要影響肺泡發育的一個重要Notch 接受器；而這個肺泡發育不良可能是因為在Pofut1cnull突變鼠肺臟中和肺泡發育相關而且是由上皮分泌的PDGF-A的表現量下降有關，因而造成肺泡間質母細胞發育不好，最後導致肺氣腫。另外，我們發現除了肺泡發育不良之外，它呼吸道週遭的平滑肌也發育不完整。有趣的是這個平滑肌的不完整性和呼吸道上皮的不完整性是互相對應的，而這可能是因為呼吸道平滑肌的發育需要鄰近呼吸道上皮分泌的Wnt7b來完成。因此，這些結果顯示肺臟上皮細胞上的Notch訊息，對維持呼吸道上皮的恆定、呼吸道週邊的平滑肌以及肺泡的發育是很重要的。這個結果不只和臨床的慢性肺疾病的臨床表徵很像，而且這可以呼應並解釋之前報導過臨床慢性肺疾病的病人呼吸道上皮的Notch訊息是減少的，我們也希望這個研究能對將來慢性肺疾病的病因瞭解及治療上會有所幫助。

本研究受到國家衛生研究院、臺大醫院、科技部、臺灣大學發育生物學與再生醫學研究中心的支持。

●曹伯年副教授小檔案●

曹伯年醫師目前是臺大小兒科副教授，臨床專攻新生兒科學。自拿到國衛院提供的94年度為期五年的醫師研究獎助計畫之後，自2006年7月到美國波士頓大學醫學院肺臟研究中心跟隨Dr. Wellington Cardoso，進行二年的國外博士後進修研究，主要研究的重點肺臟發育與再生的研究。回國後延續在美國進行的研究，曹醫師首次發現Notch訊息是用來調控發育中呼吸道纖毛細胞及分泌性上皮的平衡。也因為這個有趣的發現，2009年七月發育生物學的頂尖雜誌 – Development選用了曹醫師的研究作為該期的封面故事，並刊載此研究成果。在謝豐舟教授、鍾正明教授及楊偉勳教授的帶領下，自2010年擔任臺灣大學發育生物學及再生醫學研究中心的執行長，負責推廣發育生物學與再生醫學相關的教育學術演講，以及相關的研究。也因為曹伯年醫師在學術上的成就，獲得母校頒發104年度學術類傑出校友獎。