臺灣基礎醫學研究成果展現 應用多項人類重大疾病機轉 解開細胞能量平衡之謎 臺大跨國研究榮登《Nature》期刊

臺大醫學院助理教授林育誼跨國研究團隊在2012年2月9日出刊的《Nature》發表一項突破性基因功能篩檢技術，探討細胞能量動態穩定的生理功能，此項由五年五百億學術邁頂計畫、生技醫藥國家型科技計畫、行政院國家科學委員會、國家衛生研究院、財團法人肝病防治學術基金會、以及國家型核糖核酸干擾設施平臺等共同支持的尖端傑出研究為治療代謝症候群及癌症等老化相關疾病的治療帶來令人期待的曙光。

林育誼助理教授表示：細胞能量動態的失衡即會導致許多和老化相關的疾病；但是，細胞如何因應多變的環境刺激，並維持細胞能量的動態穩定，以進行正常的生理功能？卻一直是生物學家急切想要解開的謎團。此項研究的重大突破，是利用核糖核酸干擾技術，闡明細胞如何藉由控制蛋白質「乙醯」化的修飾來調整細胞代謝功能，以因應環境的變動，進而維持細胞存活及複製。

就如同平板電腦可以搭配各種功能的配件一般，蛋白質可以接上乙醯基來改變其表面電性或是立體結構而調節本身的功能。代謝酶的乙醯化特別引起科學家的興趣，因為乙醯基是由乙醯輔酶A，一種在細胞醣類與脂質代謝的關鍵中間產物所提供；顯示細胞極可能藉由改變代謝酶的乙醯化程度來調整細胞內代謝的功能。

人類細胞擁有數十個乙醯基轉移酶及去乙醯酶，以維持細胞內乙醯化/去乙醯化動態平衡的運作，也就是說當乙醯化和去乙醯化的作用達到平衡便能維持正常的細胞代謝；而去乙醯化的作用相對於乙醯化較強時，細胞代謝就會失衡而產生一些疾病。

為了更了解蛋白質乙醯化酶在人類細胞內的複雜功能以及作用機轉，臺大醫學院與美國約翰霍普金斯醫學院的研究團隊合作建構了一套「全基因組核糖核酸干擾」技術，成功地描繪出人類蛋白質去乙醯酶的基因交互作用網絡，同時發現了許多過去未知的重要功能，更了解去乙醯酶的作用。

其中研究團隊發現在人類肝臟細胞中的一個重要的能量感知蛋白質複合體AMPK，受到乙醯基轉移酶p300和去乙醯酶HDAC1的調節：細胞在能量匱乏的狀況下，AMPK會被HDAC1去乙醯化，進而激活其酵素功能，以提升細胞內異化作用來產生能量；反之AMPK會被p300乙醯化而抑制其酵素功能，此時細胞內進行同化作用以因應充裕的能量狀態。

這些發現有助於我們對於個別蛋白質去乙醯酶功能的闡明，並可進一步開發高度特異性蛋白質去乙醯酶的抑制劑，應用在代謝症候群疾病的治療。同時研究團隊建構的基因功能篩檢技術，也能夠進一步地運用在分析癌症標靶藥物與致癌基因之間的交互作用，來解構癌症發生的原因、藥物治療的作用與抗藥性機轉，以利於發展更有效的複合性標靶藥物治療處方。

臺大醫學院院長楊泮池表示，此項研究不但是臺灣基礎醫學研究的亮麗成果，有助於解開多項人類重大疾病的機轉，更可進一步應用於治療技術的研發。同時，也標示我國年輕學者的卓越研究能力，已具有與國際上重量級的醫學研究機構共同合作研發的傑出實力。

此項傑出研究發表在2012年2月9日出刊的《Nature》論文，第一與通訊作者為臺大醫學院生物化學暨分子生物研究所林育誼助理教授，其他作者還包括臺大醫院檢驗醫學部呂金盈醫師、國家型核糖核酸干擾設施平臺林志隆博士、林育誼助理教授團隊的劉尚昀、周宜璇等人、其他還包括美國約翰霍普金斯醫學院的Jef Boeke、Joel Bader、Rafael Irizarry等學者。