臺大跨校研究團隊成果已榮獲7項研究大獎

氟多巴正子造影讓兒童神經母細胞瘤無所遁形臺大跨校研究團隊成果已榮獲7項研究大獎

臺灣每年約有500位兒童及青少年罹患癌症。其中，神經母細胞瘤是兒童最常見的頭外固態腫瘤，好發於嬰幼兒，目前每年約有30位病患求診，且有一半以上的病童在診斷時便已發生了多處轉移或擴散，治療成效不佳，嚴重威脅病童生命。臺灣大學研究團隊發表研究成果指出，使用氟多巴正子造影之敏感度高達98%，傳統之核醫造影MIBG掃描僅有75%，可以幫助醫生診斷出腫瘤的正確部位與影響範圍，大幅提升日後之醫療和追蹤和照護效果。

臺灣大學神經母細胞瘤研究團隊於2013年1月23日在校總區舉行研究成果發表，證實一種分子影像檢查─氟多巴正子造影（18F-FDOPA PET）可精確地診斷兒童神經母細胞瘤。其精確度優於傳統的核醫掃描，且影像訊號與腫瘤細胞的基因表現息息相關。此項結果曾獲頒世界兒童神經母細胞瘤尖端研究會議及北美核子醫學年會的研究大獎，並於今年1月刊登於國際醫學影像雜誌類排名第一的《核子醫學期刊》（Journal of Nuclear Medicine; JNM）。

醫療團隊表示，臺大醫院每年約收治國內近半數的神經母細胞瘤病童，在治療開始前，即需由影像醫學科醫師安排結構性的電腦斷層與磁振造影檢查，以及核子醫學科醫師執行功能性的核醫掃描造影，以確定腫瘤的部位與影響範圍，以便規劃精確的治療策略。

為增進診斷的正確性並發展有效的臨床追蹤工具，臺大醫院核醫部曾凱元主任與小兒部盧孟佑醫師自2008年開始展開臨床試驗，嘗試將原本用於帕金森氏症的氟多巴正子造影檢查應用於神經母細胞瘤，並與核能研究所合作，在沈立漢副所長及羅彩月副研究員的主持下，同時生產碘-123-MIBG供應病患作核醫掃描，以進行比較。目前的結果相當令人振奮：至2011年，共有34位病患在診斷或追蹤時接受了氟多巴正子造影，治療過程中共有50個腫瘤有組織病理學檢查，可與影像結果比較。團隊發現，氟多巴正子造影可在身體各部位發現神經母細胞瘤，敏感度高達98%，特異性為88%，且影像的品質相當清晰。

與同時進行的其他檢查相較，氟多巴正子造影的敏感度高於目前視為黃金標準的MIBG掃描（敏感度為75%）及去氧葡萄糖正子造影（18F-FDG PET；敏感度為87%）且成功地偵測到4個MIBG未顯影的腫瘤。更進一步，臺大生科院動物所李心予教授實驗室發現，神經母細胞瘤對氟多巴的攝取量與其標的酵素AADC的基因表現量呈現顯著正相關，未來可進一步探討腫瘤的分化與代謝，作為預後評估與個人化醫療的輔助工具。總之，氟多巴正子造影偵測神經母細胞瘤相當敏感且具有特異性，可以補強目前的MIBG掃描與去氧葡萄糖正子造影，幫助醫生準確診斷出腫瘤的正確部位與影響範圍，大幅提高治療成效與追蹤照護。

這項臺灣研究團隊氟多巴正子造影的研究成果深受國際醫界重視，除了於2010年在美國獲得北美核子醫學年會兩項大獎之外，還在瑞典舉行的世界兒童神經母細胞瘤尖端研究會議中，獲頒大會創辦人艾凡醫師獎（Dr. Audrey E. Evans Award）。2011年，延續性的研究亦在北美核子醫學年會中獲頒Majd-Gilday兒科影像青年研究獎。經過持續的資料分析與整理，研究論文最終獲得國際醫學影像雜誌類排名第一的《核子醫學期刊》出版，象徵著臺大跨校神經母細胞瘤研究團隊在分子影像研究領域踏出了成功的第一步。未來將推動氟多巴正子造影成為神經母細胞瘤的常規檢查之一，並持續進行有關的轉譯醫學研究，透過對影像機制的探索發展新穎的診斷與治療策略。

此外，臺大醫院特別自2007年10月設立「兒童神經母細胞瘤整合式門診」，成立以病童為中心的多科整合式醫療團隊（multidisciplinary team），提供病患家屬「單一門診、一次解決」，免除在不同科別醫師之間奔波，幫助病童的父母給予協助。目前兒童神經母細胞瘤臨床照護團隊包括：小兒血液腫瘤科林東燦主任、林凱信教授、盧孟佑醫師、張修豪醫師；小兒外科許文明醫師；護理系李雅玲副教授等，並透過成員通力合作，持續進行相關的臨床、基礎與轉譯醫學研究。

補充資料：

臺灣大學神經母細胞瘤研究與醫療團隊(NTU Neuroblastoma Study Group)兒童惡性神經母細胞瘤（Neuroblastoma; NB）源自神經脊（neural crest），是嬰幼兒最常見的頭外固態腫瘤1。它在兒童癌症中是屬於極不易治療的，常用的治療方式有三類：外科手術切除、化學治療及放射線治療。治療方式取決於病童的年齡、腫瘤的部位和範圍、腫瘤病理和基因特性。約有70%的病童在診斷時便已發生了轉移或擴散，這些高危險群病童的治療需要各種不同科別的專業醫療人員：外科醫師進行手術切除腫瘤、小兒血液腫瘤科醫師施行強效的化學藥物治療，甚至自體血液幹細胞移植，放射線治療醫師進行腫瘤部位的電療，影像及核醫科醫師進行檢查以確定腫瘤的部位、範圍等。這中間的過程，從腫瘤的檢查、診斷及治療，牽涉到許多分工精細的專業醫療人員。此外，病童的父母還有許多其他的問題要面對，例如要了解各種不同治療的副作用及可能的併發症、病童在治療期間的食衣住行各方面必須注意那些狀況，內心的痛與煎熬需要家人、朋友與醫護人員的支持等，林林總總，不勝枚舉。事實上許多病童的父母，除了面臨子女罹患癌症的痛苦，有時還得自行穿梭在龐大的醫療體系中，才能獲得完整的資訊及照護。

為解決這樣的問題，臺大醫院自2006年 11月成立兒童神經母細胞瘤團隊，給予以病童為中心的整合式醫療，並進行相關的臨床與基礎研究。進一步地，臺大醫院將自2007年10月份起，首開先例，開立兒童神經母細胞瘤整合式門診，將兒童神經母細胞瘤整合醫療帶入門診治療當中，初期由兒童血液腫瘤和兒童外科腫瘤醫師聯合看診，現場並有專業護理人員及病友家屬提供衛教、照顧經驗的分享，希望提供病患家屬「單一門診、一次解決」，免除在不同科別醫師門診奔波之苦，並將所有訊息「一次到位」提供給家屬。

團隊成員：目前團隊成員由基礎研究與臨床醫護人員共同組成，涵蓋大學、醫院與研究單位各級教師及新進人員，包括：謝豐舟教授(臺大醫學院及生命科學院)林東燦主任(臺大醫院小兒血液腫瘤科及檢驗醫學部)林凱信教授(臺大醫院小兒血液腫瘤科)曾凱元主任(臺大醫院核子醫學部)李心予教授(臺大生命科學院生命科學系)沈立漢副所長(行政院原能會核能研究所)羅彩月副研究員(行政院原能會核能研究所)張玲教授(成大醫學院分子醫學研究所)黃秀芬研究員(國家衛生研究院分子與基因醫學研究所)阮雪芬教授(臺大生命科學院生命科學系)黃敏銓教授(臺大醫學院解剖學暨細胞生物學研究所)莊錦豪教授、副院長(高雄長庚醫院小兒外科)廖永豐副研究員(中研院細胞與個體生物學研究所)蔡有光副教授(陽明大學生化暨分生所)胡忠怡助理教授(臺大醫學院醫學檢驗暨生物技術學系)彭信逢醫師(臺大醫院影像醫學部)鄭永銘醫師(臺大醫院病理部)成佳憲醫師臺大醫院腫瘤醫學部放射腫瘤科)許文明醫師(臺大醫院外科部小兒外科)盧孟佑醫師(臺大醫院小兒血液腫瘤科)楊永立醫師(臺大醫院小兒血液腫瘤科)張修豪醫師(臺大醫院小兒血液腫瘤科)李雅玲副教授(臺大醫學院護理學系)曾紀瑩督導(臺大醫院護理部)胡麗敏護理長(臺大醫院兒童癌症病房)林芳如護理長(臺大醫院兒童癌症病房)陳曉玲護理師(臺大醫學院護理學系)何宛伶醫師(新光醫院小兒血液腫瘤科)陳聖杰醫師(臺大醫院雲林分院小兒部)陳思達醫師(臺大醫院雲林分院小兒部)劉彥麟醫師(慈濟醫院臺北分院小兒科、臺大轉譯醫學博士班進修中)

近期研究成果近年來致力尋找重要的新穎生物標記分子與標靶治療，分別發現與NB較佳預後（calreticulin2及其下游MAPK路徑活化3、TrkA4、GRP785、GRP756、B4GALNT37）或較差預後（MYCN4、Notch8、IMP39、miR-12410）有關的重要分子，並進一步證明若以藥物（g-secretase抑制劑）抑制Notch路徑，可成功地在異種移植小鼠模型中促進腫瘤縮小與分化，達到治療的效果8。臨床方面，成立多科整合照護團隊使NB治療相關併發症由36%顯著下降至5%（P=0.025），平均存活時間亦有將近10個月的提升11。由於疾病的進展仍與腫瘤生物特性息息相關。因此，本團隊接下來希望透過跨領域轉譯醫學研究，開發具NB專一性的新穎診斷與治療策略，進一步增進病患存活率與照護品質。

本團隊近年來的研究成果豐碩，定期在國際期刊發表研究論文，皆與NB生物標記及標靶治療有關2-11，自2008年起更積極組隊參與重要國際會議，包括兩年一度的世界兒童神經母細胞瘤尖端研究會議（Advances in Neuroblastoma Research；ANR），以及一年一度的北美核子醫學會（SNM）與國際兒童腫瘤醫學會（SIOP）等。近年來我們的研究已逐漸受到各國的肯定，連續於重要的國際會議中榮獲七項大獎，其中2010年參與ANR時，帶回豐碩的成果，包括三項大獎。有關氟多巴正子造影的初步報告，在ANR會議發表後不但榮獲大會創辦人Audrey Evans醫師親自頒獎，大會理事之一、挪威奧斯陸大學的Tom Monclair醫師並表示，要研議將此項檢查列入新版的國際臨床指引中（guidelines）。

臺大醫院神經母細胞瘤病友會除了基礎、轉譯與臨床研究外，臺大醫院也成立了臺灣神經母細胞瘤病友會和網站（網址為http://wayne.cs.nthu.edu.tw/~roland/neuroblastoma/），不定期舉辦聚會和衛教講座。網站上有提供神經母細胞瘤的疾病介紹、治療的新進展和相關衛教資料，讓病友家屬獲得正確的就醫觀念，增進照顧經驗的交流，並減輕新病友的焦慮及無助。藉由這樣的模式，我們雖不能立刻提高這些病童治療的成績，但我們衷心希望，也相信這樣的作法能夠提高癌症病童照顧的品質，為國內樹立典範。有朝一日，在我們團隊的努力之下，我們希望針對不同病童建立量身訂做的治療方式，以達到最佳的療效，並將副作用降到最低，真正提高病童的存活率，追上並進一步超越歐美國家治療的水準。

原著論文中文摘要：中文題目：神經母細胞瘤在氟多巴正子造影下的影像特徵英文題目：Characterization of Neuroblastic Tumors Using18F-FDOPA PET作者群：盧孟佑、劉彥麟、張修豪、周獻堂、楊永立、林凱信、林東燦、李雅玲、李心予、吳沛翊、羅彩月、沈立漢、黃秀芬、廖永豐、許文明、曾凱元單位群：臺大醫院小兒部、核醫部、外科部、護理部；臺灣大學生命科學院動物所、生科系；行政院原能會核能研究所；國家衛生研究院分子與基因醫學研究所；中央研究院細胞與個體生物學研究所；中央研究院與臺灣大學合辦轉譯醫學博士學位學程；慈濟醫院台北分院小兒科摘要內容：神經母細胞瘤是兒童最常見的頭外固態腫瘤，本研究欲探討氟多巴正子造影（18F-FDOPA PET）在此疾病的準確性與臨床角色。自2008年至2011年，共有34位病患在診斷或追蹤時接受了氟多巴正子造影，治療過程中共有50個腫瘤組織有組織病理學檢查，可與影像結果比較。氟多巴正子造影成功地在各個身體部位發現神經母細胞瘤，敏感度97.6%（95%信賴區間：87.4%–99.9%），特異性87.5%（47.3%–99.7%）。與同時有做的其他影像檢查相比，氟多巴正子造影的敏感度高於目前視為黃金標準的MIBG掃描（123I-MIBG scintigraphy；P = 0.0455）以及去氧葡萄糖正子造影（18F-FDG PET；P = 0.0455），且成功地偵測到4個MIBG未顯影的腫瘤。神經母細胞瘤對氟多巴的攝取量與其目標酵素AADC基因的表現量呈現顯著正相關（非參數相關係數Rho為0.89，P值小於0.0001）。總結來說，氟多巴正子造影用於偵測神經母細胞瘤相當敏感且具有特異性，可能可以補強目前的MIBG掃描與去氧葡萄糖正子造影，並作為實用的腫瘤功能性影像評估工具。雜誌英文全名：Journal of Nuclear Medicine雜誌中文全名：核子醫學期刊卷：54-1 頁碼：42-49 發表年代：2013年1月SCI 影響係數:(RADIOLOGY, NUCLEAR MEDICINE & MEDICAL IMAGING；排名　1/116，百分比 0.86% )本論文在學術上之重要發現或貢獻：氟多巴正子造影比MIBG掃描敏感，且具有特異性，其信號強度又與神經母細胞瘤細胞的AADC酵素基因表現量有關，可發展為優良的功能性影像檢查工具。相關文獻列表：1. Yang CP, Hung IJ, Jaing TH, Chang WH. Cancers in infancy: percent distribution and incidence rates. Acta Paediatr Taiwan. Nov-Dec 2006;47(6):273-277.2. Hsu WM, Hsieh FJ, Jeng YM, et al. Calreticulin expression in neuroblastoma--a novel independent prognostic factor. Ann Oncol. Feb 2005;16(2):314-321.3. Shih YY, Nakagawara A, Lee H, et al. Calreticulin Mediates Nerve Growth Factor-Induced Neuronal Differentiation. J Mol Neurosci : MN. Dec 7 2011.4. Hsu WM, Jen YM, Lee H, et al. The influence of biologic factors on the surgical decision in advanced neuroblastoma. Ann Surg Oncol. Feb 2006;13(2):238-244.5. Hsu WM, Hsieh FJ, Jeng YM, et al. GRP78 expression correlates with histologic differentiation and favorable prognosis in neuroblastic tumors. Int J Cancer. Mar 1 2005;113(6):920-927.6. Hsu WM, Lee H, Juan HF, et al. Identification of GRP75 as an independent favorable prognostic marker of neuroblastoma by a proteomics analysis. Clin Cancer Res. Oct 1 2008;14(19):6237-6245.7. Hsu WM, Che MI, Liao YF, et al. B4GALNT3 expression predicts a favorable prognosis and suppresses cell migration and invasion via beta integrin signaling in neuroblastoma. Am J Pathol. Sep 2011;179(3):1394-1404.8. Chang HH, Lee H, Hu MK, et al. Notch1 expression predicts an unfavorable prognosis and serves as a therapeutic target of patients with neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2010;16(17):4411-4420.9. Chen ST, Jeng YM, Chang CC, et al. Insulin-like growth factor II mRNA-binding protein 3 expression predicts unfavorable prognosis in patients with neuroblastoma. Cancer science. Dec 2011;102(12):2191-2198.10. Huang TC, Chang HY, Chen CY, et al. Silencing of miR-124 induces neuroblastoma SK-N-SH cell differentiation, cell cycle arrest and apoptosis through promoting AHR. FEBS letters. Nov 16 2011;585(22):3582-3586.11. Liu YL, Hsu WM, Chang HH, et al. The Impact of a Multidisciplinary Team Approach in the Case Management of Neuroblastoma. Advances in Neuroblastoma Research Meeting. Stockholm, Sweden: ANRA; 2010:POC19.12. Tzen K-Y, Lu M-Y, Chang H-H, Hsu W-M, Luo T-Y, Shen L-H. 18F-FDOPA PET scan is still useful in the presence of 123I-MIBG and 18F-FDG for neuroblastoma imaging. J Nucl Med MEETING ABSTRACTS. May 1, 2010;51(2_MeetingAbstracts):1658.13. Leu S, Tzen K-Y. Demonstrating different molecular components in neuroblastoma using 18F-FDOPA PET-18F-FDG PET coregistration with color coding. J Nucl Med MEETING ABSTRACTS. May 1, 2010;51(2_MeetingAbstracts):1659.14. Tzen KY, Lu MY, Chang HH, et al. Characterization of neuroblastoma imaging studies using F-18-DOPA PET/CT. Advances in Neuroblastoma Research Meeting. Stockholm, Sweden: ANRA; 2010:PL31.15. Shih YY, Lee H, Nakagawara A, et al. Nuclear GRP75 binds retinoic acid receptors to promote neuronal differentiation of neuroblastoma. PLoS One. 2011;6(10):e26236.16. Liu YL, Tzen KY, Hsu WM, et al. Neuroblastic tumors (NTs) with high 18F-FDOPA avidity will show higher aromatic amino acid decarboxylase expression. J Nucl Med MEETING ABSTRACTS. May 1, 2011;52(1_MeetingAbstracts):402.17. Lu MY, Liu YL, Chang HH, et al. Characterization of Neuroblastic Tumors Using 18F-FDOPA PET. J Nucl Med 2013;54:42-49.