臺大醫學院免疫創新研究 榮登國際頂尖期刊

最近醫學院免疫所李建國老師1及繆希椿老師2和分子醫學所徐立中老師3連續在國際權威的生醫期刊Journal of Experimental Medicine(JEM)及Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA(PNAS)發表重大的研究成果。他們的研究團隊的發現有幾個共同特色；第一，他們的研究領域都是在免疫學。第二，他們都有使用小鼠做為研究材料。第三，這三篇論文第一作者都是他們自己研究室培養出來的研究生，可見本校在免疫學領域的研究上已經接近國際水準。

李建國老師和徐立中老師的研究團隊著重在先天性免疫的研究，而繆希椿老師的研究團隊則是在適應性免疫的研究。李老師的團隊主要是研究樹突細胞(Dendritic cells；DCs)的發育。樹突細胞是史坦曼（Ralph Steinman）醫師所找到的一種特化的免疫細胞，由於他發現這種細胞在免疫系統中扮演了十分重要角色，因此在2011年獲頒諾貝爾獎。樹突細胞因具有樹突狀的觸手而得名，它們分布於各種淋巴器官內以及與外界接觸的體表內側，進行巡邏的任務並藉由觸手捕捉入侵的病原，而活化T細胞這種適應性免疫(Adoptive immunity)中最重要的細胞之一，完成清除病原的目的。雖然樹突細胞在免疫系統中是如此重要，其發育過程及調控的機制仍然不是十分清楚。淋巴組織中的樹突細胞主要可分成兩種，分別為典型樹突細胞(Classical DC；cDC)及漿狀樹突細胞(Plasmacytoid DC；pDC) 。pDC的主要特性是-當受到刺激後會伴隨產生大量的第一型干擾素(Type I interferon；IFN-I)去調控免疫的功能。然而，成熟pDC的壽命只有短短幾天，因此需要由其前驅細胞(progenitors) 持續分化來補充。非常有意思的是，李老師的團隊發現一群稱為共同淋巴前驅細胞(common lymphoid progenitor)會受到IFN-I的調控而分化成大量的pDC，形成一個正回饋(positive feedback)的調節作用。首先李老師的團隊意外的在IFN-I受體基因剔除鼠(IFN-I receptor gene knockout mice, Ifnar1-/-)體內發現淋巴器官中pDC的數目有顯著的減少，因此推斷IFN-I會調控pDC的發育。在一系列的實驗中，他們發現pDC的減少和Ifnar1-/-的共同淋巴前驅細胞發育成樹突細胞過程中的一個必需的細胞激素受體(cytokine receptor) Flt3的表現量變低有關。其原因是，IFN-I會提高共同淋巴前驅細胞的Flt3的表現。此外，他們也發現Flt3配體(ligand)作用在共同淋巴前驅細胞後，會促進IFN-I的產生去增加pDC的生成。整體研究結果顯示，IFN-I在pDC的發育過程確實佔有不可或缺的角色。李老師團隊在經過四年鍥而不捨的研究後，終於在JEM發表論文。最難能可貴的是，這篇論文絕大部分的工作是由一位十分優秀的碩士生陳怡伶同學完成的，在她兩年的碩士期間已經做出這篇論文的主要發現，畢業後她留在實驗室擔任研究助理繼續此項工作，終於有了豐碩的成果。由於樹突細胞對調控免疫反應十分重要，當體內pDC數目過多或其產生的IFN-I的量過高時，可能會引起自體免疫疾病，如全身性紅斑狼瘡或牛皮癬…等。因此，如何調控pDC細胞數目及功能有其重要性。李老師團隊的研究可以應用在自體免疫疾病的治療上，藉由控制體內IFN-I的濃度或活性，同時維持pDC數目的恆定並降低免疫系統的異常活化。目前，李老師正在徵求一名博士後研究員，希望有興趣的人加入實驗室的研究行列!

徐立中老師的團隊著重在研究發炎小體(Inflammasome)生成的調控機制。發炎小體是先天性免疫(Innate immunity)在生物體內抵禦外來入侵的第一道防禦機制。它們由多種蛋白質组成而且在拮抗病原細菌及病毒扮演重要角色，生物體在感染期間藉由活化發炎小體，進而導致介白素(IL-1β和IL-18)等發炎因子的生成並釋入血液中，以警告並活化全身免疫細胞。然而發炎小體是必須被適當的調控以免產生過度或慢性發炎反應。許多文明病如心肌梗塞、糖尿病、癌症、過敏性及自體免疫疾病等，都與慢性發炎有高度關連。徐老師的團隊發現大腸菌或細菌內毒素在活化巨噬細胞產生發炎反應同時，也會生成一特定蛋白- PAI-2，此蛋白質會引發細胞的自噬作用(Autophagy)，自噬作用會減少細胞內自由基的產生及組成發炎小體的一重要蛋白-NLRP3的表達，因而抑制NLRP3發炎小體的活化及後續IL-1β的產生。在臨床上，NLRP3基因變異已知會造成遺傳性的自體發炎疾病，因此，此研究發現應可應用於對抗自體發炎或慢性發炎相關疾病的新療程設計。

繆希椿老師的團隊著重在研究介白素二(IL-2) ，一種促進T細胞增生及分化的細胞激素表現之機制。Ets-1是ETS轉錄因子家族蛋白之一，它對於小鼠體內輔助型T細胞(Th cells) 的IL-2的表現非常重要，然而目前Ets-1調控IL-2表現的分子機制仍然不清楚。繆老師團隊的研究顯示，Ets-1不僅對小鼠的IL-2表現重要，它也是人類IL-2重要的調控因子。雖然Ets-1可負調控一個已知的IL-2抑制因子Blimp-1，但在Ets-1基因剔除的輔助型T細胞中再剔除Blimp-1並無法讓IL-2的生成恢復正常。另一方面，Ets-1可以和NFAT蛋白產生交互作用，除了促進NFAT蛋白的功能之外，也是NFAT聚集並活化至IL-2之啟動子所必需。除此之外，在未活化的輔助型T細胞中，Ets-1同時分布於細胞核和細胞中，當受到鈣離子的訊號刺激之後，核中的Ets-1會快速的離開細胞核並和細胞質中的NFAT蛋白競爭與NRON 複合體的結合，讓NFAT蛋白離開NRON 複合體。這個Ets-1在細胞受到刺激後從細胞核進入細胞質的過程是發生在NFAT蛋白進入核之前，所以當細胞缺少Ets-1時，NFAT蛋白進入核的能力就會受到影響，但其被去磷酸化的能力則沒有變化。因此，Ets-1調控IL-2的機制乃是透過控制NFAT蛋白的活性而達成的。IL-2在許多免疫反應中都扮演十分重要的角色。然而，其詳細的轉錄調控的機制仍不完全清楚。繆老師團隊的研究結果顯示，Ets-1是藉由調控NFAT蛋白來達成調控IL-2的生成。細胞核內的Ets-1可以與NFAT蛋白共同促進IL-2的轉錄。並且Ets-1也會受到鈣離子的訊號刺激，從細胞核內移動至核外，並在細胞質中促進NRON複合體並釋放NFAT蛋白，使NFAT蛋白進入細胞核。這篇論文不只增進了我們對於IL-2轉錄機制的了解，另一方面更指出了Ets-1控制下游基因的特殊機制。

參考資料1. Yi-Ling Chen, Ting-Ting Chen, Li-Mei Pai, Joanna Wesoly, Hans A.R. Bluyssen, and Chien-Kuo Lee* A type I IFN–Flt3 ligand axis augments plasmacytoid dendritic cell development from common lymphoid progenitors. JEM 2013. [Epub ahead of print] http://dx.doi.org/ 10.1084/jem.20130536

2. Hsiao-Wei Tsao, Tzong-Shyuan Tai, William Tseng, Hui-Hsin Chang, Roland Grenningloh, Shi-Chuen Miaw*, and I-Cheng Ho* Ets-1 facilitates nuclear entry of NFAT proteins and their recruitment to the IL-2 promoter PNAS 2013 110:15776-15781. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1304343110

3. Shih-Yi Chuang, Chih-Hsiang Yang, Chih-Chang Chou, Yu-Ping Chiang, Tsung-Hsien Chuang, and Li-Chung Hsu* TLR-induced PAI-2 expression suppresses IL-1β processing via increasing autophagy and NLRP3 degradation PNAS 2013 110:16079-16084. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1306556110* Corresponding authors