生命科學系兼發育生物學與再生學研究中心主任 李士傑教授團隊找到斑馬魚胚中腦神經延遲分化因子

斑馬魚胚中腦神經延遲分化因子找到了，生命科學系兼發育生物學與再生學研究中心主任李士傑教授團隊研究成果發表《Scientific Reports》生科系兼發育再生中心主任李士傑教授研究團隊找到一個細胞骨架蛋白微管調節因子stathmin可在斑馬魚中腦發育初期抑制並延遲其分化，該論文於11月7日首先刊載在國際知名期刊Nature子期刊《Scientific Reports》。

一顆受精卵如何分裂增生並分化形成一個完整具各種不同功能的個體一直以來是發育生物學家的最有興趣的課題之一，在這個過程當中發育中的胚胎往往需要在細胞增生與分化之間作抉擇，以精準地在正確的時間與地點形成特定數量與種類的細胞群。過去研究認為促細胞分化因子能使細胞跳脫細胞週期，而發育成不同型態如紡錘狀的肌肉細胞或是有突觸的神經細胞。但近年來越來越多證據指出，藉由操控細胞週期中各個生長期(G phases)的長短亦可影響細胞是否走向分化的決定。細胞週期長短可影響分化因子的累積量，在分化因子量不足前即進入下一個生長期，細胞週期得以持續並進行分裂；但一旦生長期過長、分化因子得以累積至一定量，細胞便會進行分化。

李士傑教授博士班研究生林孟儒同學利用斑馬魚胚透明易於觀察的特性，首先發現第四號Stathmin(以下簡稱Stmn4)在腦神經發育早期專一地表現在背側中腦。Stathmin是一個細胞骨架蛋白微管(microtubule)結合蛋白，可促使微管解離，其在細胞學的研究普遍被認為跟神經細胞分化諸如突觸延長或是分支有關，但它在活體神經生理上之功能卻一直無法被證實。斑馬魚神經發育跟許多脊椎動物一樣呈現所謂的鹽巴與胡椒（salt-and-pepper）混合形式，其背側中腦在早期並不分化而維持成富含神經前驅細胞的區塊，這種區塊化的機制也是胚胎發育過程中可分化成各種不同組織及器官的主要調控機制之一。然而我們並不瞭解背側中腦細胞如何能維持在神經前驅細胞的狀態繼續增生而不分化成神經細胞，Stmn4在早期於背側中腦區塊的大量表現暗示它可能在背側中腦神經分化扮演相當重要的角色。

藉由降低或是升高Stmn4在斑馬魚胚的表現量，林孟儒同學發現Stamn4必須維持恆定的表現量，過多或過少均會導致背側中腦前驅細胞過早進行神經分化，無法增生而導致斑馬魚小腦症。更進一步觀察發現缺少Stmn4，細胞週期調控因子Cdc25a無法被活化而使得細胞停滯在第二生長期(G2 phase)無法進入分裂期(metaphase)，第二生長期變得過長，可能因而累積足夠量的神經分化因子促使背側中腦的神經前驅細胞提早分化成神經細胞。

以往所知藉由細胞週期調控因子來操縱細胞分化，大多證據都顯示調節第一生長期(G1 phase)的重要性。該研究除率先在動物活體證實Stathmin微管調節蛋白確實有能力影響神經早期分化，更是少數幾篇支持第二生長期也對於細胞分化與否扮演舉足輕重的角色，李教授團隊也將持續探討Stmn4與Cdc25a之間的交互作用以調控第二生長期及腦神經在胚發育時期的分化，希望未來能揭開更多細胞週期與細胞分化之間的秘密。上圖、李士傑教授（右）與林孟儒同學（左），下圖、利用神經發綠色螢光之轉基因魚發現正常的斑馬魚胚背側中腦神經大多未分化成神經（左）；Stmn4缺乏的斑馬魚胚背側中腦則有大量已分化的神經。