臺大學術卓越系列報導─醫學院胃腸疾病團隊研究成果卓越

癌症近年來一直是國內十大死因之首，而十大癌症死因之中，消化系統的癌症占了一半，因此亟待吾人探討其發生之機轉與病因，並開發療效更好的治療藥物與早期診斷的策略，然而更重要的是要能找出病因，進而尋找出預防的方法，以避免癌症的發生。自1983年澳洲學者瓦倫和馬歇爾證實幽門桿菌感染與消化性潰瘍有關後，陸續多項之研究證實根除幽門桿菌可以降低消化性潰瘍之復發率、治癒部分之胃淋巴癌，兩位學者也因此於2005年榮獲諾貝爾醫學獎。

除此之外，許多的研究也指出幽門桿菌感染與胃癌的發生有關，然而在社區進行大規模的篩檢與根除幽門桿菌是否能降低胃癌的發生率仍未有足夠的研究證據。

此外，隨著抗生素使用量的增加，幽門桿菌的抗藥性也逐年上升，導致過去二十年來幽門桿菌除菌治療最常用的處方-｢三合一療法｣(合併質子幫浦抑制劑、Amoxicillin及Clarithromycin使用7天至14天)在許多國家的除菌成功率已經低於80%，因此各國的學者紛紛提出不同的替代療法，包括含鉍劑四合一療法及非鉍劑四合一療法，但過去的研究未曾直接比較這兩種四合一療法之療效，也很少與14天療程之三合一療法比較，更重要的是過去的研究很少進行抗藥性的分析，因此結果不易外推到其他之國家。此外，過去的研究多為單中心之研究，樣本數及代表性往往不足，也較容易產生不適當之推論。

為了釐清上述之重要問題，本校醫學院吳明賢教授帶領團隊成員，包括劉志銘副教授、李宜家教授、邱瀚模教授、廖偉智副教授、陳介章醫師、陳美志醫師、臺大雲林分院方佑仁醫師、臺大新竹分院許文峰醫師等人，在科技部及衛生福利部跨部會成立的生技醫藥國家型科技計畫的贊助與協助下，結合臺大醫院、臺北榮總、臺北馬偕、北醫附設醫院、臺大新竹分院、臺中榮總、臺大雲林分院、義大醫院、嘉義基督教醫院、臺東馬偕、高醫附設醫院、成大醫院共同成立了胃腸疾病及幽門桿菌臨床試驗聯盟，並執行了多項的臨床試驗以開發幽門桿菌的最適療法，並探討胃癌的最佳預防策略。劉志銘副教授與吳明賢教授設計了一個國內多中心的規模研究，比較含鉍劑四合一療法10天(含質子幫浦抑制劑、鉍劑、四環黴素及metronidazole)、非鉍劑四合一療法10天(含質子幫浦抑制劑、Clarithromycin、Amoxicillin及metronidazole)與三合一療法14天之療效，結果發現含鉍劑四合一療法10天可達90%的除菌效果，顯著優於傳統三合一治療84%的療效。針對遵循醫囑服藥的病患分析，含鉍劑四合一療法的除菌效果更可達96%，優於傳統三合一88%及非鉍劑四合一療法92%之療效。由於我們同時進行了抗藥性的分析，因此我們更進一步建立了不同抗藥性盛行率地區的療效預測模式以提供不同地區及國家制定其最適當第一線除菌處方之依據，此一研究結果於2016年11月12日刊登在國際頂尖醫學期刊-｢THE LANCET｣(刺胳針) 2016;388:2355-2365.

本研究創新及重要的研究成果，對於胃病的防治有重要的貢獻，法國波爾多大學的Francis Megraud教授及西班牙德拉公主大學的Javier P Gisbert 教授也在該期刊專文評論本研究之重要性。

此研究在臺大醫院之研究經費贊助下，透過國家生技製藥計畫建立之胃腸疾病臨床試驗聯盟共同執行。此研究目前仍持續進行中，研究團隊也持續追蹤這些患者長期之除菌成功率、再感染率、消化道菌叢及其抗藥性之變化、以及代謝症候群之發生率，以提供胃腸疾病防治政策之依據，共同守護國人的健康。針對胃癌的預防策略，醫學院胃腸疾病團隊，從2004年起針對馬祖離島民眾，在連江縣政府、衛生局及縣立醫院的通力合作之下進行幽門螺旋桿菌篩檢計畫(圖四、圖五)，結果發現與根除治療前5年相比，萎縮性胃炎(為胃癌的癌前變化)發生率顯著下降，且胃癌發生率也隨之同步下降，而此研究於2013時刊登於著名的國際醫療期刊《GUT》。這個研究發現，化學預防（也就是為幽門桿菌根除治療）能夠顯著降低胃萎縮發生率77.2%。與化學預防前5年相較，進行化學預防期間胃癌發生率降低了25%、消化性潰瘍降低67.4%。馬祖經驗顯示，對於胃癌高風險族群進行篩檢並治療幽門螺旋桿菌，確實是個有效方法。由李宜家教授、江宗賢醫師、周莒光醫師、廖偉智副教授、吳明賢教授，與臺大公共衛生學院杜裕康教授及美國Baylor College of Medicine之David Y Graham教授組成研究團隊，以馬祖胃癌篩檢成果為出發點，系統性進行8061篇文獻回顧，針對24篇隨機分派性實驗與世代研究進行統合分析，評估根除幽門螺旋桿菌與後續胃癌發生率之關聯性，發現無論是針對無症狀的社區群眾或經內視鏡胃癌切除後的高風險族群，經由除菌治療後皆可達到預防胃癌的效果，且整體效益為46%的風險下降，達到統計學上顯著意義，研究間並無顯著異質性存在，本研究為此防治方法訂立了穩健的實證基礎，可作為臨床胃癌防治的首選策略 (圖六)，成果於2016年刊登在國際著名的醫療期刊《Gastroenterology》。

醫學院胃腸疾病團隊在胃癌及幽門桿菌一系列成果發表於世界知名期刊，五年來被引用超過300次，且提供臺灣經驗，參與世界衛生組織下之International Agency for Research on Cancer (IARC)討論並制定幽門桿菌篩檢治療以預防胃癌的模式，大大提升臺灣在此領域的學術知名度及領導度。除了學術論文的發表外，我們的研究成果推廣於臨床應用及公衛的預防，對國民健康有莫大的助益。