Sortase精準修飾打造FAP雙標靶奈米載體 重塑微環境逆轉腦癌冷腫瘤

膠質母細胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是極具侵略性且致死率極高的惡性腦瘤。其瀰漫性生長特性、複雜的微環境與血腦屏障 (Blood-brain barrier) 的阻礙，常導致藥物難以有效遞送，使臨床治療面臨巨大挑戰。臺灣大學生化科技學系教授黃楓婷團隊近日於國際頂尖生醫期刊Theranostics發表創新研究，首創以「Sortase酵素精準修飾」技術打造FAP 雙標靶鐵蛋白奈米載體，成功突破血腦屏障並瓦解腫瘤微環境，為腦癌的精準標靶與免疫治療提供嶄新策略。

過去研究指出，GBM 難以治癒的關鍵在於其具備「免疫冷腫瘤 (immune-cold tumor)」特性。腫瘤內部大量表現的癌症相關纖維母細胞 (Cancer-associated fibroblasts, CAFs) 會形成堅固的防禦網，阻擋免疫細胞攻擊。近年來，廣泛表現於CAFs表面的纖維母細胞活化蛋白 (FAP) 成為極具潛力的藥物標靶。然而，如何設計出能同時跨越血腦屏障、精準打擊CAFs並喚醒免疫系統的載體，一直是生醫界亟待克服的難題。

黃教授實驗室開發出模組化的「鐵蛋白奈米載體 (Ferritin-based drug carrier, FDC)」。團隊利用具高度專一性的Sortase A酵素進行定點修飾，將優化後的FAP標靶配體精準接合於鐵蛋白表面，完美保留載體的天然蛋白質結構與高載藥能力。此奈米載體內部穩定包覆強效毒性藥物 MMAE，並結合鐵蛋白天然靶向運鐵蛋白受體1 (TfR1) 的特性，形成具備雙重導航功能的精準奈米武器。

在原位腦瘤小鼠模型中，此雙標靶載體展現優異的pH響應藥物釋放特性，能有效減少腫瘤體積、延長存活期，並將全身性毒性降至最低。更具突破性的是，團隊運用尖端的「空間轉錄體學 (Spatial transcriptomics)」與免疫組織化學分析，證實此療法成功重塑腫瘤微環境，促使毒殺性免疫細胞顯著浸潤至病灶中，並活化多條免疫路徑，成功將難治的「冷腫瘤」逆轉為高反應的「熱腫瘤」。

黃教授指出，這項研究不僅提供對抗GBM的精準奈米平台，更深刻解析腫瘤基質與免疫細胞間的動態變化，證實結合基質調控與免疫療法以實現長效腫瘤控制的臨床潛力。此研究主要由臺大生化科技學系博士班學生曾翊翔執行，並在國科會等單位長期的經費支持下完成。

研究成果全文：https://www.thno.org/v16p4169.htm