受損基因修復機制榮登本期Nature期刊 臺大跨國團隊提出癌症臨床應用基礎

癌症長期為國人十大死因之首，也是學術研究重點。臺大生化研究所助理教授冀宏源帶領研究團隊，從生化學角度切入研究，發現遺傳學無法解釋的基因修復機制，有助於未來的藥物開發與癌症治療。此一重要發現刊載於本期《自然》（Nature）國際重要期刊。

臺大校長楊泮池表示，臺大一向致力癌症研究，期待在不斷的基礎創新研究後，未來在臨床醫學上進行更多的應用研究，以為國人健康貢獻心力。

臺灣大學表示，這項研究為一國際研究合作的成果。合作大學包括美國貝勒醫學院、愛荷華大學、耶魯大學、與臺灣大學。合作學者中的美國貝勒醫學院教授Grzegorz Ira、愛荷華大學教授Anna Malkova，首先利用酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)為遺傳研究的材料，發現Pif1解旋酶 (Helicase)能促使同源重組、完成基因修復的關鍵角色。

參與這項國際學術合作的冀宏源解釋，Pif1解旋酶為一種蛋白質，具有將雙股螺旋DNA解開的能力。要了解Pif1解旋酶，必須從基因受損談起。他指出，細胞的基因體每天都可能遭受不同形式的損害，例如細胞新陳代謝會產生自由基來攻擊DNA；環境中的高能量紫外光，也會造成DNA的損害。在各式的DNA損害之中，雙股DNA的斷裂，是最嚴重的基因體傷害。

由此可知，修復斷裂的雙股DNA，實為重要的基因重建工作。但同時，細胞亦具有修復雙股DNA斷裂的反應機制。冀宏源進一步解釋，同源重組反應 (Homologous Recombination)是細胞非常重要的修復基因機制。透過這個機制，細胞可以修復受損的基因體，以維持基因組的完整性。基因體若能維持穩定，就能避免例如細胞癌化等疾病產生。

冀宏源談到，如果細胞未能及時和適當地修復斷裂的DNA，則可能導致基因體異常及不穩定。而基因體不正常的變異，會對生物體造成嚴重後果。像是胚胎無法正常發育、產生疾病、國人十大死因之首的癌症，也是因此造成。所以細胞具有嚴密的基因修復機制，來確保基因組的完整性及生物體生命的延續。

冀宏源說，媒體曾報導美國影星安潔莉娜裘莉(Angelina Jolie)，進行預防性的乳房切除手術，以降低罹患乳癌風險一事。這是因為她的基因體帶有家族遺傳性BRCA基因的突變，而BRCA基因正是參與同源重組反應以修復受損DNA的重要蛋白質。所以暸解同源重組反應的分子機制，是非常重要的生物課題。

冀宏源又以學術名詞說明，同源重組修復基因的反應，是由 Rad51 重組酵素 (Recombinase) 來催化進行。當斷裂的雙股DNA進一步作用成單股DNA後，Rad51蛋白會結合單股DNA，形成核蛋白聚合物 (Nucleoprotein filament)，並將單股DNA與同源的雙股DNA進行配對，接著兩股之間進行交換，形成 D-loop (Displacement loop) 的結構，再藉由DNA聚合酶 (Polymerase)來複製缺失的DNA，以修復受損的DNA。

冀宏源為生化學背景，他強調，雖然遺傳學的研究已指出Pif1解旋酶，為參與同源重組修復基因的機制；卻仍無法進一步由遺傳實驗，闡明Pif1解旋酶是作用在同源重組反應的哪一個步驟。即使學界對同源重組反應的瞭解已有進展，卻仍缺乏闡明細胞如何促使DNA複製、以完成基因修復的分子機轉等過程。

為了探討Pif1解旋酶在同源重組過程中的角色，冀宏源的研究團隊和美國耶魯大學教授 Patrick Sung進行合作，利用生化學的策略，來研究探討此一重要課題。冀宏源說明，他們的實驗室利用酵母菌和細菌的蛋白質表達系統，以及各種蛋白質的純化技術，最終得到至少13種高純度的重組蛋白質，以建立同源重組修復基因的反應系統，來研究Pif1解旋酶的作用機轉。他們的研究發現，Pif1解旋酶利用本身水解高能化合物ATP為能量的來源，來解開DNA雙股螺旋的結構，以利於DNA聚合酶能順利的進行DNA複製，可完成修復受損的基因。

冀宏源說明，這是學界第一次利用結合遺傳學和生化學的方式，來證明及闡釋Pif1解旋酶在同源重組中，修復損傷DNA的作用機制。瞭解Pif1解旋酶在同源重組的過程，不僅可以增進科學家對於基因修復的瞭解，對於藥物開發一樣非常重要。

上述研究已證明Pif1解旋酶在基因修復所扮演的角色，也進一步提供未來探索Pif1解旋酶在癌症預防及治療的可行性，完整內容將於近期刊登於《自然》（Nature）學術期刊中。

冀宏源則期待，藉由闡明Pif1解旋酶參與同源重組反應所修復基因的分子機轉，能有助於因基因修復反應失調所造成的癌症，進一步做到預防或治療。而實驗獲得的高純度Pif1解旋酶和所建構的基因修復反應系統，能成為一個有用的藥物篩選平臺，來研發Pif1解旋酶的抑制劑。

臺大校長楊泮池則表示，臺大各研究團隊長期致力於癌症相關研究。除了冀宏源的研究外，臺大生化分生所教授林敬哲和化學系教授李弘文的研究團隊，也持續不斷利用單分子實驗，探討Pif1解旋酶的蛋白功能。楊泮池強調，臺大從基礎研究到臨床應用，都已建立很好的癌症研究團隊，未來將進一步進行相關的臨床醫學實驗，來研究Pif1解旋酶抑制癌細胞、與有效地殺死癌細胞的臨床應用，以治療癌症。

本篇論文作者冀宏源助理教授為臺大生化所與中研院生化所合聘。本研究計畫由國科會、臺灣大學深耕計畫、以及中央研究院生化所的共同支持所完成。也特別感謝臺大生科院郭明良院長、臺大生化所張震東所長、及中研院生化所蔡明道所長，對新進老師研究環境的改善與支持，使此研究能順利進行。最後也感謝冀宏源研究團隊的努力及對研究的熱忱。