吳瑞美教授 戴春暉醫師團隊巴金森病最新研究成果發表

臺大醫院巴金森症暨動作障礙中心成立於2007年，並自2008年至2016年獲美國巴金森基金會(NPF)認證成為「國際傑出優良巴金森中心」。近年來在醫療團隊持續努力下，已獲致顯著研究成果。約3成巴金森病患者會出現神經認知功能退化巴金森病患者除了僵硬及動作遲緩等動作症狀外，亦常見記憶力、執行功能、視空間知覺能力、語言能力與社會認知功能的其他非動作症狀，病人可能會出現忘東忘西、在熟悉的地方迷路、計劃能力變差或不理解他人的話等，影響日常生活功能。國外的回顧性文獻顯示，在巴金森病患者族群中，約有26.7%的病人有輕度認知功能障礙，如果能早期偵測與介入治療，能夠延緩病程進展並提高家屬與病患的生活品質。臺大醫院巴金森病暨動作障礙中心率先利用神經心理學評估工具來偵測巴金森病患者之神經認知功能表現，包括記憶力、執行功能、視空間知覺能力、語言能力與社會認知功能等經認知功能面向的評估。研究發現，巴金森病患者在早期即可能出現執行功能障礙，例如計劃能力不如從前等。此外，「社會認知」功能也可能產生問題，例如在社交中，巴金森病患者對於他人的想法或情緒的揣測較不準確，雖然知道社交情境中氣氛不好，但卻無法了解造成此情況的原因為何，需要更多的線索或周遭資訊來幫助他們了解別人的想法與情緒。「社會認知」功能缺損常是造成病人與家屬間摩擦的原因，如果照顧者對病患的神經認知功能有相當的了解且能夠給予適當的同理，將能減少與病患間的不愉快。神經認知功能的衰退通常是緩慢且默默的進行，因此執行功能、視空間知覺、注意力、社會認知功能等其他神經認知功能障礙常被家人或病友忽略，導致延誤就醫，造成職業與日常生活功能損害或家庭衝突等。若能夠在前驅階段即有敏銳的偵測工具或診斷準則協助找出神經認知功能缺損的病人，能夠大幅降低社會成本與醫療支出，目前我們的研究團隊與國際研究單位合作，期望建立具信度與效度的「輕度認知功能障礙」診斷準則，以利未來臨床實務使用。深腦刺激術的治療原理研究團隊針對巴金森病生理機轉動物實驗發現巴金森病大腦在多巴胺缺乏的狀態下，會在基底核出現明顯的電氣生理活動異常，其中具臨床意義的異常電氣活動是出現在視丘下核大幅增加的叢集式放電。此種放電狀況一旦持續出現，會嚴重影響整個大腦運動電氣迴路的正常功能，導致僵硬及動作遲緩等巴金森運動症狀的出現。進一步研究更發現，視丘下核叢集式放電的大幅增加，與視丘下核神經細胞膜上T型鈣離子通道的功能異常有密切的相關，如果使用T型鈣離子阻斷劑注射進入視丘下核阻斷T型鈣離子通道的異常功能，可以非常有效地改善僵硬及動作遲緩等症狀。此外，根據動物實驗也發現，目前臨床上使用的深腦刺激術，很可能是透過對於視丘下核T型鈣離子通道的異常功能進行調節，因此，深腦刺激術輸入的電流量與極性將影響巴金森運動症狀的治療效果，將改變目前認為頻率是影響治療效果的治療準則。臺灣巴金森病患者的基因表現與環境影響近年隨著基因體學的進步，在歐洲及日本展開大規模全基因關聯性研究，探尋巴金森病基因，結果發現骨髓基質細胞抗原1（bone marrow stromal cell antigen 1，簡稱BST1）、FBOX7、GAK、HLA-DRA、RIT2、STX6及維他命D受器（VDR）基因上的單核苷酸多形性可能在偶發型巴金森病佔有相當的角色。為了解國人對這些易感受性基因與巴金森病風險的關係，因此我們利用病例對照研究。結果發現國人在 FBOX7基因(其所轉譯出來的蛋白質，負責清除過多或者錯誤的蛋白)上二個核苷酸發生錯誤取代，容易誘發年輕型巴金森病的發病。但未發現BST1、GAK、HLA-DRA、RIT2、STX6及VDR等基因多形性與國人罹患巴金森病有關；而GAK 基因 (與細胞核醒的蛋白結合，進而調控細胞週期和中心體的形成)中的rs1124805基因多形性可增加國人罹患巴金森病的風險。另外研究團隊亦探討環境因子、基因多形性間之可能的交互作用與巴金森病的相關性。結果顯示男性、喝酒習慣及飲用井水為罹病之高危險因子，但未發現BST1 rs11724635基因多形性與國人罹患巴金森病有關；然而BST1rs11724635基因多形性的人，若曾經飲用過井水則罹患巴金森病的相對危險性有1.6倍之多（OR=1.623, 95%CI=1.137-2.324），推測其原因可能與井水中的重金屬存在有關。這一系列生理機轉及治療方法的實驗研究，提出巴金森病重要的新觀念並指出未來發展的新方向。