臺大學術卓越系列報導─生命科學院突破性研究成果

生命科學院涵蓋研究領域多元且各具特色，學院的研究發展強調應用分子、細胞、生化、生物技術、功能性基因體、蛋白質體、基因工程及生物資訊學等技術與方法，探討動物、植物、微生物等之形態，包括生理、代謝、功能、遺傳、調控、老化、環境適應等基礎生命科學領域，並跨及生技產業應用領域。近年來生科學院持續展現突破性研究成果，發表至頂尖國際期刊，謹列舉幾項代表性成果，與臺大師生同仁分享。

由生演所李承叡老師團隊於106年12月發表在Nature Ecology & Evolution 研究中，探詢一個新染色體倒置突變能夠在族群中擴散的原因。染色體倒置可能是因為隨機因素在族群中擴散，又或者是這個新的染色體倒置造成其他突變，進而增加其適存度。在2006年，Kirkpatrick & Barton提出了第三個假說：染色體倒置能夠抑制染色體在減數分裂過程中重組，因此能夠將多個控制棲地適應的基因座連鎖在一起。相較於無法將多個棲地適應基因連鎖在一起的染色體，這個倒置的染色體因此擁有優勢，進而在族群中擴散。然而十年過去了，仍未有研究能支持這個假說。李承叡老師的團隊近年整合了野外生態學實驗、基因體組裝、族群遺傳大數據分析及數量性狀基因座定位的技術，一步一步驗證所有可能的假說，並為這個Kirkpatrick-Barton假說提出十年來第一個證據。

另於107年8月，由醫工所林頌然教授與本院生科系陳示國副教授研究團隊合作共同發表之論文，「關於光線調控毛囊幹細胞研究成果」，，探討外來突發性強光透過視網膜上的自主感光視神經細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC)傳遞至視交叉上核(SCN)進而刺激交感神經後活化毛囊幹細胞。體內幹細胞受到局部微環境以及全身性環境的調控，進而保持靜止或被活化。體外的巨環境(meganiche)如何與體內的幹細胞對話，目前的了解較少。此成果將提供外來光線調控體內生理現象及幹細胞活性之相關研究的新方向。該論文於2018年6月29 日刊登於美國國家科學院期刊 (Proceedings of the National Academy of Sciences)。

　　本研究發現讓小鼠每天暴露在強光(特別是藍光)數分鐘，可以活化毛囊幹細胞再生新髮。這是“視而不見”的生理感應， 並非經由錐狀與桿狀細胞這兩種與視覺成像相關的感光細胞所調控，而是利用視網膜內的內生感光視神經細胞作為受體，向視交叉上核發出訊號，隨後活化全身交感神經，致使皮膚中的去甲腎上腺素(norepinephrine)釋放增加，促進活化hedgehog signaling pathway，最後活化毛囊幹細胞。此反應並不影響原有的日夜生理週期。

　　此研究也揭示了視網膜內的內生感光視神經細胞調節自主神經系統的新功能，以及提出眼睛與控制生腦區有多重神經迴路，來控制許多不同的生理功能的可能性。例如小鼠受到強烈藍光刺激會心跳加速，流汗，腎上腺交感神經活性大增等。小鼠是夜行性動物，生性避光，受到壓迫時才會暴露在強光下，例如逃離棲地或躲避其他動物追擊。此神經迴路，推想是用來協調急難時的全身性反應。因為受迫時難免會有毛髮脫損，迅速再生新髮可提供保護。本研究藉由結合不同領域之專業及實驗方法，解答此生理機制。　　

「改變看得見，氣候暖化改變外來物種與本土物種的競爭關係」，在本院生演所何傳愷老師的指導下，其碩士班林正鴻與吳忠慧同學發現氣候暖化會中和外來物種與本土物種的競爭關係。此研究利用臺灣常見的蝴蝶，創新的使用操作實驗同時探討全球暖化與入侵物種兩大生態環境議題，其重要成果發表於7月24日的國際期刊Scientific Reports。

　　現今世界上絕大多數的生態系統正面臨物種入侵的挑戰，外來入侵物種常透過競爭關係抑制本土物種的生長與發育，進而危害本土的生態系統。在此同時，世界上的生態系統亦面臨全球暖化的挑戰，因此形成了一個重要且有趣的議題: 暖化會加劇外來入侵物種的危害，還是會讓本土物種有翻轉劣勢的機會？

　　研究團隊收集臺灣各地常見的外來入侵白粉蝶、本土的緣點白粉蝶及兩者所競爭的食物(本土野生植物葶藶及農作物甘藍菜)，測試是否外來的蝴蝶(溫帶物種)在臺灣目前的均溫下有競爭優勢，　經過前後共4年的研究，似乎揭開了一些自然界重要的秘密:本土物種與外來物種的競爭優勢可能取決於當地的食物種類(如野生植物與農作物)，但是暖化的影響性可以凌駕物種先天的差異性，例如透過對物種不對稱的加速生長發育，進而中和本土或外來物種的競爭優勢。此重要發現對生態保育是好消息亦是壞消息，比如在現有外來物種優勢的區域，暖化可能會給予某些本土物種扳回的機會；然而在目前本土物種優勢的區域，我們則須嚴密監測暖化是否會增加外來物種的入侵力。　「多胺如同細胞DNA修補系統的蠻牛」-本院生化所冀宏源老師領導的研究團隊發現，細胞內自然存在的帶正電小分子多胺 ，在DNA修復過程中扮演至關重要的角色，就猶如細胞的能量飲”蠻牛”一般，可促進細胞的DNA修補系統，以應付環境諸多可能對基因體所造成傷害。透過以毛囊的動物模式、一連串精細的細胞實驗、及生化學的研究方法，他們的研究證明，多胺專一性地促進同源重組系統所催化的DNA雙股斷裂修復。值得注意的是，比起正常細胞，大部分的癌細胞常常帶有高量的多胺以幫助其存活，因此，他們的研究成果為癌症治療的方向提供了新策略。這項研究結果於108年2月已刊登於國際頂尖科學期刊Nature Communications。

在這項研究中，研究團隊首次提供了多胺專一性促進同源重組 (homologous recombination; HR) 修復系統的證據，而非其他的DNA修復途徑，如：非同源DNA末端連接 (non-homologous end joining; NHEJ) 和單股DNA連結反應的修復系統 (single-strand annealing; SSA)　。機制上，多胺透過增強RAD51酵素在同源模板搜索過程中的雙股DNA結合能力，達到顯著刺激RAD51的DNA股交換活性以利後續修復受損的DNA。

此基礎研究也有重要的臨床治療意義，由於癌細胞和正常細胞相較，帶有過量的多胺，因此預期癌細胞的DNA修復活性也會升高，使得癌細胞更難被殺死。研究團隊發現，小分子藥物二氟甲基鳥氨酸 (DFMO) 可顯著降低細胞內的多胺含量，導致DNA修補系統活性降低。令人興奮的是，他們的團隊也證明二氟甲基鳥氨酸可搭配放射線治療，或是搭配美國食品藥品監督管理局 (FDA) 所核准的藥物奧拉帕尼 (olaparib)，皆可有效抑制癌細胞存活。值得注意的是，二氟甲基鳥氨酸藥物正在進行神經母細胞瘤的二期臨床試驗，且結果有顯著的治療效用。 「因此，我們的研究發現提供癌症治療新的想法及治療策略，來迫使癌細胞的DNA修補能力下降，以達到殺死癌細胞的目的。」冀宏源教授這麼說。