臺大與中研院團隊發現「治療神經母細胞瘤」的新曙光

神經母細胞瘤是一種目前最常見的「小兒顱外固態惡性腫瘤」，好發於嬰幼兒時期，臺灣目前每年約有30個病例確診，嚴重威脅病童生命。臺大與中研院研究團隊經過15年努力，發現了一個新穎且相對安全的治療方式，研究成果已發表於國際頂尖期刊，此一療法已提出多國專利申請。預期近年內能完成新藥研發，為病患帶來新希望。

研究團隊指出，神經母細胞瘤是目前最常見的小兒顱外固態惡性腫瘤，85%的病例發生於4歲以前，臺灣目前每年約有30個病例確診，由於其好發於腎上腺，致使早期的發現不易，約有一半以上的病童在診斷時便已發生了多處轉移或擴散，但目前治療成效往往不彰，嚴重威脅病童生命。

本校和中研究的跨領域研究團隊，經過長達15年持續努力，達成了兩項獨步全球的重要研究成果，一是發現「芳香烴接受器 」(Aryl hydrocarbon receptor) 有助於病患之治療，二是透過團隊自行研發之篩選平臺，鑑定出芳香烴接受器之內源性配體「四氫皮質酮」（內源性配體亦即人體本身所產生的內源性賀爾蒙），可誘導神經母細胞瘤分化以減緩腫瘤生長的可能性，明顯減緩神經母細胞瘤的生長及擴散； 而且與坊間「毒性」藥物殺死癌細胞方式不同，是對病人身體相對安全的治療方式。此兩項成果均已發表於國際頂尖期刊包括《癌症研究》（Cancer Research）以及《美國化學學會化學神經科學》(ACS Chemical Neuroscience) 期刊； 研究團隊針對此一療法也已提出多國專利申請。可望於近年內能完成新藥研發，為病患提供較安全之療法。

※研究團隊15年之研發成果研究團隊說明，目前神經母細胞瘤的致病原因尚屬不明，廣泛認為是由於神經脊細胞 (neural crest cell) 不正常分化導致，為了解其中機制，本校生命科學系李心予教授、本校醫學院附設醫院小兒外科許文明醫師、中央研究院細胞與個體生物學研究所廖永豐副研究員及吳沛翊博士組成「轉譯醫學研究團隊」，經過近十五年的努力，透過比對病患腫瘤檢體的基因表現差異，發現芳香烴接受器 (Aryl hydrocarbon receptor) 的表現量對於病患的癒後表現有顯著之正相關，更進一步證實芳香烴接受器確實於神經系統的分化發育扮演重要的調控角色。

研發篩選平臺，鑑定優異新穎的芳香烴接受器「內源性配體」：四氫皮質酮透過李心予教授自行研發之「芳香烴接受器配體篩選平臺」，鑑定出新穎的芳香烴接受器「內源性配體」--四氫皮質酮 ，明顯地減緩了神經母細胞瘤之生長，可有效預防神經母細胞瘤易之轉移。

李心予教授指出，經由該團隊內源性配體的鑑定，一種稱為「四氫皮質酮」（Tetrahydrocortico-sterone）的神經活性類固醇，被首度證實為芳香烴接受器的內源性配體，驗證了芳香烴接受器於神經生理的重要性。透過細胞與斑馬魚神經發育模式，芳香烴接受器的大量表達與四氫皮質酮的處理皆確實能夠促進神經細胞的分化。

專司轉譯醫學的廖永豐副研究員則進一步發現，藉由芳香烴接受器促進神經分化之特性，其實驗團隊亦透過小鼠模式，探討利用配體活化芳香烴接受器訊息傳遞路徑的方式，可誘導神經母細胞瘤分化以減緩腫瘤生長的可能性，研究證實給予內源性配體的治療不但有效地減緩了異體移植的神經母細胞瘤之生長，亦可有效預防神經母細胞瘤易之轉移。因此，此種方式不同於以往之直接毒殺高度複製能力的腫瘤細胞，而是將腫瘤細胞導向正確分化方向，所以相對上較為安全。

專長神經母細胞瘤手術的許文明醫師臨床發現，「芳香烴接受器」表現量高的患者往往具有較佳的癒後表現。許文明教授指出，神經母細胞瘤有一項重要的癒後診斷因子叫做MYCN，此一基因的大量重覆表現往往代表腫瘤的高度惡化及不佳的癒後表現。病患檢體中的芳香烴接受器的表現量不僅與MYCN基因呈現顯著的負相關，且芳香烴接受器表現量高的患者往往具有較佳的癒後表現，是一個相當好的臨床診斷因子。研究團隊也強調，此研究成果除了為解開神經母細胞瘤致癌機轉貢獻了進一步的線索，亦為病患提供了一個新穎且相對安全的治療方式。四氫皮質酮應用於神經母細胞瘤治療的前臨床測試正持續進行中，在確認療效及其他藥物動力學測試完畢後，將有望正式進入臨床研究。

※團隊介紹※

研究團隊成員包括吳沛翊博士（論文第一作者）、游益興博士、林岳謙博士、張育慈、陳朝欽醫師、林貫浤博士、王柏堅博士、劉彥麟醫師等人共同參與。

此一本跨領域團隊由李心予、廖永豐及許文明資深教授團隊組成。研究團隊成員在學術上表現皆相當傑出且合作無間，成員在持續將近十五年的努力後，終於有了本次突破性的研究發現與成果。

簡介如下： 李心予教授今年獲得美國生理學會會士榮銜FAPS (Fellow of American Physiological Society)，成為該會會士中首位來自臺灣的學者，研究能量豐沛、成果卓越。

許文明醫師為臺灣神經母細胞瘤手術的第一把交椅，挽救許多孩童的生命，是病友家長心中的仰仗與希望。

廖永豐副研究員投入轉譯醫學研究多年，其研究阿茲海默病(AD)的致病機制及中游的轉譯研發成果，獲得第十六屆有庠科技論文獎的肯定。

李心予教授與許文明醫師、廖永豐副研究員三位大學時期同屆就讀於臺大，李心予與廖永豐更是同班同學，三人間有著超過30年的深厚交情。

吳沛翊博士為李心予教授的博士班學生，長年接受李教授的指導並共同進行研究，自臺大畢業後隨即至廖永豐副研究員實驗室擔任博士後，持續進行本團隊的研究工作。研究成果請詳閱論文全文：“Activation of Aryl Hydrocarbon Receptor by Kynurenine Impairs Progression and Metastasis of Neuroblastoma.” Cancer Res. doi:10.1002/adfm.201807616 (2019)。“Novel Endogenous Ligands of Aryl Hydrocarbon Receptor Mediate Neural Development and Differentiation of Neuroblastoma.”ACS Chem Neurosci. 2019 Aug 12. doi: 10.1021/acschemneuro.9b00273.