臺大學術卓越系列報導-醫學院-楊泮池教授研究團隊 早期肺腺癌重大發現

醫學院內科楊泮池特聘教授及中央研究院陳玉如特聘研究員與來自中央研究院、本校、臺北醫學大學、臺中榮總等研究人員組成之臺灣國際聯盟團隊，以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌患者之多體學大數據，呈現前所未有的肺腺癌完整鳥瞰圖景，找到非吸菸肺癌患者的可能致病機制。研究發現，肺癌和人體內源性APOBEC突變印記的高低、致癌物的曝露都有關係。更發現一個從未被發現的新亞型肺癌，及其致癌基因突變的差異，有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

此成果是臺灣國際聯盟團隊和美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟（CPTAC）研究人員首次攜手合作，以蛋白基因體學揭開臺灣及美國患者肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於2020年7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上，並共同榮登當期雜誌封面，提供了利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

東亞肺癌致病機制和癌症進展的分子標誌

儘管肺癌與吸菸密切相關，但有相當比例的不吸菸者也會發生肺癌，在臺灣甚至不吸菸的肺癌患者已比吸菸者多。此研究比較腫瘤與其癌旁正常組織顯示，APOBEC突變與肺腺癌癌變間存在很強的關聯性。RNA編輯酶APOBEC家族的功能是對轉錄體(transcripts)進行特定的改變，並使同一個蛋白質在不同器官中有不同功能。

在此研究中，研究人員發現74％從未吸菸年輕女性(<60歲)和所有無EGFR驅動突變的女性患者中，具有高APOBEC突變特徵，結合蛋白體和磷酸化蛋白體學分析，進而揭露其伴隨著高表達的APOBEC編輯酶家族和DNA修復與複製途徑。此外，亦發現高APOBEC突變特徵與免疫療法療效呈正相關，使其可能成為早期診斷和免疫治療的生物標誌物。

然而，在年長女性（>70歲）中，發現暴露於環境致癌物而引起的誘變可能是癌症早期的主要驅動因素。透過蛋白體學揭露了在化學致癌物代謝和解毒過程中的激活信號，及特定途徑的活化可能導致腫瘤發生、惡化、和免疫調節異常的證據，這顯示減少空氣污染物和食品防腐劑中致癌物的暴露可能是預防肺癌的有效策略。

透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個分群，其中有一個從未被發現的「EGFR-L858R IB期的新型“類晚期”亞型」，早期患者即具有侵襲性臨床特徵。過去的研究已知，臺灣患者兩個主要的EGFR驅動突變Del19和L858R具有人種和地域的特殊性，後者的存活率較低且易產生惡性胸腔積液和轉移，但機制不明。此項研究呈現EGFR-Del19和L858R基因突變的腫瘤之間的分子差異，顯示腫瘤表型有早期分歧點，臨床醫師有機會可藉此確定早期肺癌中潛在的高風險群患者，進一步更密集的監測和考慮可能的佐劑治療。「類晚期」早期腫瘤的間質溶解素MMP11會顯著增加，可能可作為早期生物標誌。

楊泮池教授指出，「蛋白基因體學發現未吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性。」「此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

臺大研究團隊包括楊泮池教授、陳晉興教授、俞松良教授及陳惠文教授等。中研院研究團隊包括陳玉如特聘研究員及陳璿宇副研究員等。論文全文連結