有效預防阿茲海默症生科院微生物與生化學研究所所長潘子明團隊長期對紅麴研究成果發表國際知名《神經科學研究》雜誌

本校生命科學院微生物與生化學研究所所長潘子明研究團隊，長期對紅麴進行研究，上述研究結果已發表在國際知名的《神經科學研究》雜誌（Journal of Neuroscience Research）。由於膽固醇與高熱量飲食會造成阿茲海默症病情加重，研究團隊也發現，紅麴可提升神經保護因子的生成，改善記憶學習能力。這些研究今年已陸續刊登在《Applied Microbiology ＆ Biotechnology》應用微生物與生物技術雜誌，並再次受到神經科學研究雜誌青睞。

潘子明表示，中國人對紅麴應用在膳食及醫療已有千年以上歷史，目前紅麴醫療保健功效在醫界極受重視。紅麴菌含許多具生理活性的代謝物，目前研究較完整的成分包括降膽固醇合成功效的monacolins、降血壓功效的γ-胺基丁酸（GABA），加上它含有抗氧化物質，多元效能未來可做預防阿茲海默症之用。潘子明強調，紅麴有許多種菌株，並不是所有菌株都有保健功效；發酵方法也影響功效，因為紅麴中含有一種抗菌物質citrinin，對腎臟有毒害作用，如何降低毒性，提高有效成分才是關鍵。

依潘子明的動物實驗推算食用劑量，相當於每人每天食用二公克NTU 568紅麴米，即可發揮保健功效；本校已由研發處正式技轉給生技公司，準備量產上市。未來可望開發成健康食品。期盼優質的健康食品可以強化體質和生理機能，落實「預防勝於治療」的觀念。擁有健康，遠離失智，永遠「不用再提醒我，我是誰」。

為分享此一傑出成就，潘教授特別撰文研究內容以饗臺大校訊讀者，全文如下：

紅麴與阿茲海默症紅麴之保健功效

紅麴菌是中國傳統的釀造菌株，一直受到相當的重視與利用，近年更對其二級代謝產物加以研究，因此不斷的發現多種生理活性物質，是深具有發展潛力的菌株。由於醫學進步，導致中高齡人口增加，也因中高齡者代謝機能減低，難以消除超氧自由基，造成癌症、心臟病等中老年病容易發生。為了追求健康的飲食生活，保健食品因而非常盛行。紅麴因具有多重保健功效而成為熱門的保健食品。

就紅麴菌所生產二級代謝產物中，具有生理活性的物質有：(ㄧ) 膽固醇合成抑制劑 (monacolins)，因為血膽固醇過高而引起的心臟血管病變 (包括中風、冠狀動脈硬化性心臟病及高血壓) 佔歐美國家總死亡率的51%以上，其在我國目前也佔有很大的比率 (19.2%)，遠超過糖尿病、慢性肝病及腎症候群，且有越來越嚴重的趨勢。近年來我國由於已步入工業化社會，多數人過著緊張繁忙的生活，因此心臟血管病變的死亡率有上昇的趨勢，根據衛生署的資料，2000年的死亡人數達23,884人，其中尤以腦中風的死亡率最高。紅麴培養液中含monacolin K。其主要作用機制是能專一性的抑制膽固醇合成速率決定步驟所需酵素HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) 的活性，而使mevalonic acid無法生成，以致抑制膽固醇的合成，進而達到降低膽固醇的效果。

(二) 降血壓物質：1993年，樽井庄一在飼料中添加紅麴培養物的動物試驗中，發現添加0.2～0.3%紅麴培養物的飼料，可使患有先天高血壓症老鼠的血壓由200 mmHg降至180 mmHg以下，其有效成分為γ-胺基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 及葡萄糖胺 (glucosamine)。1987年，Kohama等以紅麴餵食患自發性高血壓的老鼠 (spontaneously hypertensive rats，SHR)，發現其具有控制血壓的功效；1992年，Tsuji等進行紅麴餵飼試驗，亦確認紅麴具有明顯降低血壓及抑制血壓上昇的功效。γ-胺基丁酸為一水溶性物質，一般紅麴的產量約每克菌體300 μg，於日本已獲准成為特定保健用食品。

(三)防癌物質：紅麴的橘色素monascorubrin及rubropunctatin具有活潑的羰基，很容易與胺基作用，因此不但可治療胺血症 (ammoniemia) 且很可能是優良的防癌物質。此外；Yasukawa等進行老鼠的動物實驗中證實經 癌症促進劑12-o-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA) 兩階段誘導引起發炎 (inflammatory) 的現象可利用monascorubrin加以抑制腫瘤的發生。

(四) 降血糖物質：1988年，玉田英明發現兔子在進食添加0.2～0.3%紅麴培養物的飼料後半小時內血糖降低23～33%，而在一小時後的血糖量仍比對照組下降了19～29%，不過其有效成分尚待進一步分析鑑定。

(五) 麥角固醇 (ergosterol)：麥角固醇是維生素D2的前趨物，目前國內外麥角固醇生產侷限於酵母菌，而據大陸學者陳松生等於1995年發現紅麴菌屬中的許多茵株都能不同程度的產生麥角醇，但產生的量與色素含量不成正比。

(六) 抗氧化物質：紅麴的抗氧化能力於1999年被Aniya等提出報告，紅麴抽出物具有清除α，α-diphenyl-β-picrylhydrazyl (DPPH) 自由基及抗油脂過氧化性質的能力，並在老鼠實驗中證實可預防肝臟的損傷。Aniya等再進一步純化紅麴抽出物，得知其抗氧化能力的成分為dimerumic acid。

(七) 長鏈脂肪酸：Juzlova等於1996年從紅麴菌的白化變異株中發現具有產生長鏈脂肪酸的功能。脂肪酸的種類從C14～C24並經利用GC-MS確認，而其中在39種脂肪酸中有22種飽和脂肪酸 (包含iso及anteiso)、14種單烯酸 (monoenoic acid)、2種二烯酸 (dienoic acid) 及1種α-次亞麻油酸 (α-linolenic acid)。

(八) 其他代謝產物：紅麴菌亦可產生超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)、糖化酵素、核糖核酸酶 (ribonuclease)、α-半乳糖苷酶 (α-galactosidase) 及果膠酶 (pectinase) 等酵素，而超氧化物歧化酶使得紅麴具有抗氧化的功效。

阿茲海默症

「李奶奶看了我半天，一副天真的笑容頻頻點頭就是想不起來我是誰」。「好朋友在電話的那ㄧ端告訴我，趙伯伯前幾天走丟了，動員了好多人才找到」。「林太太告訴我，ㄧ向開朗和藹可親的林先生，已經有很長一段時間悶悶不樂都不參與各項社交活動了」。這些都是阿茲海默症患者令人難過的生活寫照。阿茲海默症是一種持續惡化且不可回復，與年齡有關的失智型態，它會因腦部慢慢地發生病變，因而奪走一個人的記憶力和認知的能力，也會造成人格和行為的改變。阿茲海默症的病程進展因人而異，有快有慢；阿茲海默症確定診斷後可以活八至十二年，但也有活上二十年的個案。

在1901年，ㄧ位51歲的女性，名叫芙洛奧古斯蒂 ( Frau Auguste D)，過去並無精神病史，卻被送進德國法蘭克福的ㄧ家精神病院中治療。因為她出現了許多奇怪特殊的症狀包括疑心病愈來愈重，還出現幻覺、煩躁不安和喪失定向感，而且在記憶和言語的能力上也愈來愈困難。住院期間是由阿洛依斯阿茲海默 (Alois Alzheimer) 醫師診治。芙洛奧古斯蒂 ( Frau Auguste D) 罹病多年，記憶喪失、認知功能退化、人格行為異常，在1906年過世。阿洛依斯阿茲海默 (Alois Alzheimer) 解剖其腦部，在其腦中發現許多不尋常的病灶和糾纏物，這些病灶和糾纏物類似那些在老人失智症患者腦中的發現，但是，芙洛奧古斯蒂 (Frau Auguste D)發病時比較年輕，所以，阿洛依斯阿茲海默 (Alois Alzheimer) 就稱這種情形的案例為「阿茲海默型的前老人失智症」(pre-senile dementia of Alzheimer type)，「阿茲海默症」病名因而產生。

近年來，全球邁向高齡化的社會導致阿茲海默症的盛行率不斷攀升；據估計，在美國有450萬人罹患阿茲海默症，預估至2050年，將有1320萬人罹患阿茲海默症。日本約170萬，英國約77萬，全球約1800萬 (2004年)。目前，台灣失智人口約10萬人，推估2026年將達197,940 人，2051年則將達381,518 人。對家庭和社會將造成嚴重的衝擊。因此，引起全世界各方的關注並投入相當大的心力從事研究。

早發性阿茲海默症患者有強烈家族史傾向，因此，科學家仔細尋找基因上的證據，遺傳是阿茲海默症的病因之一。但是，阿茲海默症的真正病因至今仍不清楚，多數學者認為是類澱粉樣蛋白在大腦皮質和海馬迴中沉積，造成神經元受損。產生「β 類澱粉斑塊」(beta amyloid plaque) 和「神經纖維纏結」(neurofibrillary tangle)，是阿茲海默症患者腦中的特徵；究竟這些特徵是從哪裡來?為甚麼會沉積在那裡? 可以抑制或排除這些沉積嗎? 科學家正積極地進行解謎之旅。

阿茲海默症依腦部受損的部位產生不同嚴重程度的症狀，最初的徵兆包括記憶逐漸衰退或異常、無法操作ㄧ般熟悉的工作、言語表達困難、時間和空間的概念混淆、判斷力警覺性日益變差、無法思考複雜性的事務、東西擺放錯亂、情緒和行為的改變、個性急劇的改變與對生活事物失去興趣等。這些現象逐漸演變的結果就出現了阿茲海默症的早期症狀。像短期記憶消失，如完全忘記最近約會的時間，不過此時，對於很久以前的事情仍可以回想起來；推理困難，如無法按照食譜的指示，依步驟完成烹調的工作；由於沒有完整的記憶力和推理能力也就導致判斷力呈現問題，像夏天穿著厚重的衣服；因為詞彙減少，表達能力降低造成言語困難；對時空混淆，常搞不清楚今夕何夕或身在何處；視覺扭曲導致對物體外觀誤判，也有可能開車時失去方向感等的失認現象；喪失嗅覺；注意力無法集中；喪失主動的精神，睡多動少，對各項活動興趣缺缺；情緒常常沒有理由極度的改變與人格改變，如外向的人變成孤癖等。除上述的改變，在行為上出現的情形還有如：將物品放在奇怪的地方，如將錢包放在冰箱；反覆講同樣的句子或故事，自己卻未查覺；日常的例行工作要花費更多的時間才能完成，碰到意外事件會心煩氣躁；忘記吃飯或一直吃或僅挑一種食物吃；忽略衛生，堅持衣服是乾淨的，每天都穿同樣的衣服；會強迫性地記帳、尋找或囤積廢物及連最簡單的事情都不想做決定等。

ㄧ旦出現更明顯的異常症狀就進入中度阿茲海默症時期了。此時期會有的症狀如：不注重外觀、禮儀和衛生；睡眠不佳或睡太多；對親屬的定位產生混淆，如太太變成妹妹；判斷力愈來愈差導致危險的發生，例如四處遊蕩、中毒、摔倒；不易有條理的思緒或邏輯性的解釋，造成工作上的困難，如無法擬訂計畫；傾向從事不休息、反覆的動作，如渡步或玩弄門把；持續地講同一個故事或喜歡的字句；可能會編造故事以填補記憶的空隙；在大庭廣眾下會做出不恰當的行為；可能會看到、聞到、聽到或嚐到不存在的東西；可能會控訴親愛的人或家屬有不法的行為；上洗手間或穿合宜的衣服可能會需要協助；可能會表現出不合宜的性行為，如在大庭廣眾脫光衣服或在人前手淫等。

至於重度阿茲海默症的症狀則包括記憶完全喪失，再也無法認出自己或家人；患者所說的話幾乎聽不懂；可能會拒食、嗆到或忘了怎麼吞嚥；可能反覆的哭出來、反覆地拍打或觸摸任何東西；大小便不能控制，常失禁；因咀嚼及吞嚥困難，導致體重下降；走路不穩甚至無法走路；會自然的發出呻吟聲；日常生活中之所有活動均須完全協助，包括個人照護、如廁、洗澡、穿衣等等以及過多的睡眠。

目前阿茲海默症並無預防和治癒的方法，但已有一些核准上市的藥物，可以減緩病程的進行。治療藥物有：乙醯膽鹼酶抑制劑 (Ach-I) 如 Cognex (Tacrine) (1993)；Aricept (Donepezil) 愛憶欣 (1996)；Exelon (Rivastigmine) 憶思能 (2000) 及 Reminyl (Galantamine)利憶靈 (2001)。麩胺酸(NMDA) 受體桔抗劑則有 Memantine (Ebixa 憶必佳，Witgen威智)。專家學者建議預防的方法是從年輕就要開始多動腦，老來不失智。多動腦的方式包括閱讀書報雜誌、看電影電視、聽廣播演講、訪友聊天、打麻將、做數獨、多運動等。關於多運動方面，華盛頓大學琳達‧得瑞 (Linda Teri) 博士的研究團隊發現結合由物理治療師所設計的運動訓練計劃與教導照顧者了解阿滋海默症的行為管理技巧可以改進失智患者的體能和憂鬱狀況。法國學者羅安 (Rolland Y.)教授在護理之家針對罹患阿滋海默症的患者所做的研究：每週運動兩次，每次一小時，運動的內容包括行走訓練、肌肉力量訓練、柔軟度訓練和平衡訓練。一年後的結果顯示；行走(6-meter walking)的進步最為明顯。如此的運動治療，可以提升患者的體能進而減輕照顧者的負擔。

研究紅麴與阿茲海默症之動機

由於阿茲海默症對老年人之生活會造成非常多的不便，且會使子女在精神上與經濟上造成很大的負擔。本校生命科學院微生物與生化學研究所所長潘子明教授，近十年來對紅麴進行多項研究，發現除有調節血脂之功效外，紅麴尚能抗氧化、抗發炎；此均為改善阿茲海默症之重要功效，乃決定從事紅麴改善阿茲海默症學習記憶能力之研究。

阿茲海默症模式動物之建立

以輸注類澱粉樣蛋白 Aβ40 至大鼠腦部引發阿茲海默症做為模式動物，將類澱粉樣蛋白 Aβ40 (總輸注體積： 234 μL ；輸注速度：0.26 μL/hr；輸注時間：28 天；每天輸注150 pmol) 持續 28 天以迷你馬達 (Brain Infusion Kit II, osmotic mini-pump (2004, Durect Co., Cupertino, CA, USA) 輸注入大鼠腦部之左側腦室後，其記憶學習能力顯著較輸注空白溶液之大鼠差，且腦部乙醯膽鹼酶活性、氧化程度與發炎反應均顯著提高。證實老鼠成功誘發成阿茲海默鼠。

接著以餵飼紅麴測試其對學習記憶改善效果。實驗分成行為試驗與生化、生理試驗兩部份。行為試驗包括被動迴避試驗水迷宮試驗兩類，而水迷宮是雁則又分成參考記憶試驗、空間性探測試驗與工作記憶試驗三部份。

被動迴避試驗

被動迴避試驗設備包含一明室與暗室，兩室之間有一門，在暗室底部設有 1 cm 之鐵絲網，可給予 100 V, 0.3 mA, 2 sec之電刺激，試驗開始時，將老鼠放入明室，將門打開，老鼠進入暗室後，門馬上關閉，記錄其在明室停留時間，並由鐵絲網給予電刺激。如老鼠在 300 秒後仍不進入暗室，則強迫其進入暗室，並給予電刺激。電刺激後之老鼠由實驗者將其移出暗室。所有老鼠由於趨暗性，第 一次會馬上進入暗室，但由於暗室之電刺激，會使有正常記憶之老鼠下一次較不易進入暗室，攝食實驗室所研發的紅麴米試驗組於明室的停留時間顯著長於輸注類澱粉樣蛋白組 (p<0.05)。

水迷宮之參考記憶試驗

水迷宮試驗使用一圓形貯水池，其內放一可移動之休息平台，參考記憶試驗係將圓型貯水池分成四個象限，於某個象限中心點放置休息平台，每次試驗將老鼠置於四個起始點之ㄧ，參考記憶試驗係將休息平台固定放置於第四象限，每次試驗，記錄從起始點到休息平台之時間及路徑。若大鼠於 90 秒內即找到休息平臺，讓大鼠休息 30 秒後，回鼠籠休息 30 秒，然後進行下一次之測試。但若大鼠於 90 秒未找到休息平臺，則將大鼠置於休息平臺，休息 30 秒後，移出泳池休息 30 秒，再進行下一次之訓練。以 Target/2 系統分析大鼠找到休息平臺時間及游泳速度。試驗結果輸注類澱粉樣蛋白之大鼠，在第 2 至第 9 次試驗均比控制組花較長時間才找到休息平台，顯示輸注類澱粉樣蛋白確實造成記憶能力傷害。而攝食紅麴組 (低劑量及高劑量組) 在第 2 至第 9 次試驗均顯著比輸注類澱粉樣蛋白組花較少時間即能找到休息平台。顯示攝食紅麴米確實能改善因輸注類澱粉樣蛋白所造成記憶傷害。

水迷宮之空間性探測試驗

空間性探測試驗係將將休息平臺移出泳池，將大鼠由第一象限之進入點進入泳池，游泳 90 秒，記錄大鼠於原參考記憶試驗中休息平臺放置之象限 (第四象限) 中所停留之時間與全程游泳之路徑。空間性記憶試驗結果輸注類澱粉樣蛋白大鼠於目標象限之游泳時間顯著少於控制組，較無方向性，在整個游泳池繞，顯示輸注類澱粉樣蛋白確實造成記憶能力傷害。而攝食紅麴低劑量與高劑量攝食紅麴組 (相當於60公斤體重的人每天攝食2克與10克紅麴米) 則較集中在目標象限，顯示雖將休息皮台移除，攝食紅麴組老鼠仍能記住原放休息平台之位置，其在目標象限的搜尋時間分別較輸注類澱粉樣蛋白組提高38.2% (p<0.05) 與 48.0% (p<0.01)，且其游泳路徑具方向性並於目標區域中徘徊回轉，這些現象都證明紅麴米確實可改善阿茲海默症大鼠的記憶學習能力損傷。

水迷宮之工作記憶試驗

工作記憶試驗休息平臺每日放置於不同象限 (第一、二或三象限)，每天訓練 5 次，大鼠頭向外依序隨機分別進入 5 個進入點，每次 90 秒。若大鼠於 90 秒內即找到休息平臺，讓大鼠休息 15 秒後，抓出泳池休息 60 秒，然後進行下一次之測試；但若大鼠於 90 秒尚未找到休息平臺，則將大鼠抓到休息平臺，休息 15 秒後，移出泳池休息 60 秒，再進行下一次之訓練，試驗結束後將每日之試驗結果進行平均。結果輸注類澱粉樣蛋白大鼠找到休息平台時間明顯高於控制組，低劑量與高劑量攝食紅麴組在工作記憶試驗中可呈現如同正常記憶能力控制組之記憶學習效果，並分別較輸注類澱粉樣蛋白組縮短 57.3% 與58.9% 的搜尋時間 (p<0.01)。

生理與生化指標測試

生理與生化指標測試項目有乙醯膽鹼酶酵素活性、總抗氧化力、丙二醛含量、超氧歧化酶活性、海馬迴組織與大腦皮質活性氧原子、海馬迴組織中誘導型一氧化氮合成酶及類澱粉樣蛋白量與海馬迴組織中Aβ 40 的沈積量等。實驗結果餵食低劑量與高劑量之紅麴米均可顯著抑制受類澱粉樣蛋白 Aβ 影響所提高的乙醯膽鹼酶活性 (p<0.05)。記憶學習能力受損的阿茲海默症模式大鼠，其大腦皮質與海馬迴組織均有嚴重的氧化壓力。這些氧化壓力可因每日餵食紅麴米而得到改善，且其效果具劑量效應關係。每日餵食紅麴米的阿滋海默症大鼠，其大腦皮質與海馬迴組織中的活性氧原子ROS 濃度均會降低，而海馬迴組織中誘導型一氧化氮合成酶 iNOS 的表現量亦被顯著抑制。餵食紅麴米的低劑量組與高劑量組則有較為顯著降低類澱粉樣蛋白 Aβ40累積量的效果。紅麴米降低類澱粉樣蛋白 Aβ40 於海馬迴組織之累積量的原因主要歸因於其對氧化壓力與發炎反應的抑制。輸注至腦部的類澱粉樣蛋白 Aβ40 不受氧化發炎物質促進而沈積。使 Aβ40 無法對於腦部造成損傷，進而有效改善記憶學習的能力。

本研究已證實紅麴可藉由抑制 Aβ40 之神經細胞毒性與阿茲海默症危險因子生成以改善阿茲海默症的記憶學習能力之損傷，並已了解其機制主要來自於 紅麴中將膽固醇代謝產物monacolin K 的降膽固醇與抗發炎的效果，此外紅麴中的抗氧化物質與抗發炎物質促使具更佳改善阿茲海默症之能力，使其效果更甚於 lovastatin藥物。對於在未來的產品開發將提供較具體的方向。由保健食品觀點來看，將紅麴的發展方向擴增為預防全球性的老年疾病阿茲海默症健康食品不但可以嘉惠民眾並可減少醫療的支出，將具有極大的市場價值。紅麴的產品生產開發目前多數以東亞各國為主，對於西方國家紅麴仍是一種較為陌生的食品，且紅麴本是祖先流傳下的傳統食用菌種，一直被公認為食品，針對阿茲海默症這種全人類所困擾的老年疾病，紅麴將可有效的扮演預防用保健食品的角色。此外目前已證實心血管疾病與阿茲海默症之發生具有高度的相關性，高熱量與高膽固醇亦被證實會提高阿茲海默症之發生率與促使病情加重。本研究開發之紅麴菌株 Monascus purpuresus NTU 568 具有高量的 monacolin K產量且證實具有降血脂的功效。而心血管疾病比阿茲海默症較易被發現且受到重視，紅麴目前已被大眾公認為具有降血脂之功效，且本研究所開發之紅麴產品同時具有降血脂與預防阿茲海默症之雙重功效。此雙重功效將可在預防心血管疾病之際，同時達到預防阿茲海默症的發生，能有效降低易受忽視的阿茲海默症之發生。在未來新藥開發方面，由於紅麴中的多樣生理活性物質而共同營造出較佳的阿茲海默症預防效果。本研究證實除了 monacolin K 之外紅麴中確實還含其他功效成分與預防阿茲海默症有關，而這些物質多數是以抗氧化與抗發炎能力以提高抑制 Aβ40 毒性的效果。因此，未來可以抗氧化與抗發炎之能力為目標以分離純化出紅麴中的其他有效成分做為新藥之開發。本研究提供紅麴菌於阿茲海默症預防功效的開發方向與評估方法，期望能有助後人於預防阿茲海默症的紅麴保健產品之開發。